Zespół Cushinga – przyczyny, objawy i leczenie

Zespół Cushinga to schorzenie endokrynologiczne, w przebiegu którego dochodzi do nadmiernej produkcji glikokortykosteroidów, szczególnie kortyzolu – hormonu steroidowego wydzielanego przez nadnercza, pełniącego wiele funkcji w organizmie, w tym regulację metabolizmu glukozy i tłuszczów, a także działając jako czynnik przeciwzapalny i modulujący odpowiedź organizmu na stres

W tym artykule wyjaśniam, czym dokładnie jest zespół Cushinga, co jest przyczyną tej choroby, jakie niesie ze sobą objawy, jak przebiega diagnostyka i leczenie oraz jaki ma wpływ na zdrowie i samopoczucie pacjenta.

Co to jest zespół Cushinga?

Zespół Cushinga to zaburzenie polegające na niezależnej i nadmiernej produkcji kortyzolu, nieadekwatnej do potrzeb organizmu. Może być spowodowane guzami przysadki lub nadnerczy, guzami ektopowym wydzielaniem hormonów nadnerczy lub przyjmowaniem na długi czas syntetycznych glikokortykosteroidów.

Niezależnie od przyczyny, nadmiar glikokortykosteroidów we krwi prowadzi do negatywnych skutków dla licznych układów i narządów. Zespół Cushinga przez długi czas może rozwijać się podstępnie, a jego objawy bywają lekceważone lub wiązane z otyłością czy naturalnymi procesami starzenia. Tymczasem wczesna diagnoza i leczenie są kluczowe dla powstrzymania postępujących powikłań tej choroby.

Średni wiek wystąpienia lub diagnozy tego zespołu to około 41,4 lat, przy czym częstotliwość występowania u kobiet jest 3 razy większa w porównaniu do mężczyzn. Badania wskazują na zwiększoną częstość występowania zespołu Cushinga u osób z niekontrolowaną cukrzycą typu 2, nadciśnieniem tętniczym lub przedwczesną osteoporozą.

Przyczyny powstawania zespołu Cushinga

Zespół Cushinga może mieć podłoże endogenne i egzogenne. Przyczyny endogenne dzieli się na postać ACTH-zależną i ACTH-niezależną.

Zespół Cushinga ACTH-zależny – w tej postaci kluczową rolę odgrywa nadmierna stymulacja kory nadnerczy do produkcji kortyzolu przez hormon adrenokortykotropowy (ACTH). Najczęstszą tego przyczyną jest gruczolak przysadki wywołujący chorobę Cushinga.

Zespół Cushinga ACTH-niezależny – w tej postaci dochodzi do autonomicznej nadprodukcji kortyzolu z powodu obecności guza w obrębie nadnercza – najczęściej gruczolaka lub raka. Rzadziej przyczyną jest pierwotna obustronna przerostowa nadczynność nadnerczy.

Nadmierne przyjmowanie glikokortykosteroidów jest najczęstszą przyczyną zespołu Cushinga (egzogennego lub jatrogennego). Glikokortykosteroidy są stosowane w leczeniu chorób zapalnych, autoimmunologicznych i nowotworowych. Natomiast najczęstszą przyczyną Zespołu Cushinga (75-80%) o podłożu endogennym jest choroba Cushinga.

Około 15-20% przyczyn powstawania ACTH-zależnego zespołu Cushinga obejmuje nowotwory neuroendokrynne, rak tarczycy czy guz chromochłonny, które powodują nadmiar hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH).

Objawy występujące przy zespole Cushinga

Zespół Cushinga daje szereg charakterystycznych oznak związanych z toksycznym nadmiarem kortyzolu i jego wpływem na liczne tkanki i układy. Do najczęstszych objawów należą:

• Centralna otyłość brzuszna – nasilona szczególnie w obrębie tułowia i twarzy z nadmiernym odkładaniem tkanki tłuszczowej przy jednoczesnym zaniku mięśni i spadku masy kości
• Osłabienie mięśni – prowadzące do trudności w wstawaniu, wchodzeniu po schodach i ogólnego uczucia zmęczenia
• Cienka, podatna na zranienia skóra – ze zwiększoną skłonnością do powstawania rozstępów, fioletowych rozległych wybroczyn i trudno gojących się ran
• Twarz księżycowata – z zaczerwienieniem i obrzękiem policzków oraz wydatnym garbem tłuszczowym nad karkiem
• Nadciśnienie tętnicze – związane z zatrzymywaniem sodu i płynów w organizmie
• Zaburzenia miesiączkowania u kobiet – w tym zanik cyklu lub rzadkie miesiączkowanie oraz potencjalnie niepłodność, jak również wzmożone owłosienie typu męskiego (hirsutyzm) i łysienie
• Obniżenie nastroju i depresja – mogą wynikać z wpływu nadmiaru kortyzolu na różne aspekty funkcjonowania układu nerwowego, w tym na neuroprzekaźnictwo
• Osteoporoza – ze zwiększonym ryzykiem złamań kości miednicy, żeber i kręgów
• Hiperglikemia i insulinooporność – prowadzące do rozwoju cukrzycy typu 2
• Zwiększone ryzyko infekcji – oraz problemów żołądkowo-jelitowych z powodu immunosupresji wywołanej nadmiernym kortyzolem.
• Impotencja u mężczyczn – spowodowana m.in wpływem kortyzolu na testosteron

Objawy zespołu Cushinga mogą się rozwijać stopniowo, dlatego wczesne rozpoznanie bywa trudne. Pomocny w analizie objawów może być wzrost stężenia kortyzolu we krwi.

Diagnostyka zespołu Cushinga

Postawienie diagnozy zespołu Cushinga wymaga przeprowadzenia kilkuetapowej, często żmudnej diagnostyki różnicowej, która obejmuje:

Badania hormonalne służące oznaczeniu stężenia kortyzolu we krwi, dobowego rytmu jego wydzielania oraz aktywności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Szczególnie przydatne są:

• Oznaczenie dobowego wydalania kortyzolu z moczem
• Test hamowania deksametazonem oceniający supresję wydzielania ACTH i kortyzolu
• Pomiar stężenia hormonów przysadkowych i nadnerczowych we krwi

Badania obrazowe pozwalające zlokalizować ewentualne zmiany nowotworowe leżące u podłoża choroby:

• Rezonans magnetyczny przysadki i nadnerczy
• Tomografia komputerowa nadnerczy i jamy brzusznej
• Scyntygrafia receptorów somatostatynowych (rzadziej)
• Badania PET nadnerczy

Badania genetyczne w kierunku mutacji odpowiedzialnych za rozwój guzów w obrębie gruczołów dokrewnych.

Prawidłowa interpretacja wyników ww. testów pozwala zlokalizować źródło nadmiernej produkcji kortyzolu i określić typ zespołu Cushinga co jest niezbędne do podjęcia właściwego leczenia.

Leczenie zespołu Cushinga

Kluczowym elementem leczenia zespołu Cushinga jest usunięcie przyczyny, czyli źródła nieprawidłowej produkcji kortyzolu. Stosowane metody terapeutyczne obejmują:

Leczenie operacyjne polegające na wycięciu hormonalnie czynnego guza przysadki lub nadnercza, odpowiedzialnego za rozwój zespołu Cushinga. Zabieg może być przeprowadzony techniką mało inwazyjną lub klasyczną laparotomią.

Radioterapię stosuje się, gdy zmiany nowotworowe są nieoperacyjne lub po nieskutecznym leczeniu operacyjnym w razie guza przysadki lub zmian przerzutowych.

Terapię farmakologiczną za pomocą leków hamujących steroidogenezę (np. ketokonazol, metyrapon, mitotan, etomidat) – w razie przeciwwskazań do operacji/radioterapii lub braku skuteczności tych zabiegów.

Dobór metody terapeutycznej jest zawsze spersonalizowany i opiera się o typ zespołu Cushinga oraz stan pacjenta. Kluczową rolę odgrywa też kontrola skuteczności leczenia i modyfikacja strategii terapeutycznej w razie potrzeby.

Konsekwencje zdrowotne zespołu Cushinga

Przewlekły nadmiar kortyzolu charakterystyczny dla zespołu Cushinga prowadzi do rozwoju szeregu poważnych powikłań w obrębie wielu narządów i układów. Do głównych problemów zdrowotnych należą:

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej i znacznie zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2, ponieważ kortyzol zaburza działanie insuliny i upośledza wychwyt glukozy przez tkanki. Statystyki wskazują, że znaczący odsetek pacjentów z zespołem Cushinga rozwija cukrzycę typu 2.

Dyslipidemia i otyłość centralna ze wzrostem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Nadmiar glukokortykosteroidów nasila lipolizę, podnosząc poziom wolnych kwasów tłuszczowych i triacylogliceroli.

Osteoporoza związana z degradacją kości przez kortyzol, co skutkuje osłabieniem szkieletu, zwiększoną kruchością kości i ryzykiem złamań nawet przy niewielkich urazach. Między 50-80% pacjentów z zespołem Cushinga wykazuje obniżoną gęstość mineralną kości.

Nadciśnienie tętnicze wynikające ze zwiększonej objętości krwi krążącej oraz zaburzeń regulacji ciśnienia przez układ RAA, na którego funkcje kortyzol wpływa antagonistycznie. Stwierdza się, że znaczna część pacjentów z zespołem Cushinga ma nadciśnienie tętnicze, a dokładne liczby mogą się wahać w zależności od studiów i populacji.

Zespół Cushinga wpływa negatywnie na funkcje poznawcze

Nadmiar kortyzolu wywiera bezpośredni, destrukcyjny wpływ na neuroprzekaźnictwo i funkcje poznawcze, obniżając samopoczucie i sprzyjając rozwojowi depresji, a nawet psychozy. Nawet 70-85% pacjentów z zespołem Cushinga cierpi na zaburzenia poznawcze.

Hiperkortyzolemii towarzyszą dalsze problemy natury psychologicznej, takie jak labilność emocjonalna, drażliwość, niecierpliwość, trudność koncentracji, upośledzenie pamięci epizodycznej i funkcji wykonawczych. Mogą one istotnie wpływać na codzienne funkcjonowanie, relacje z bliskimi oraz aktywność zawodową pacjenta.

Nawet po wyleczeniu choroby nawroty objawów depresyjnych są częste, co podkreśla znaczenie wsparcia psychologicznego w kompleksowym leczeniu zespołu Cushinga. Równie ważna jest edukacja bliskich osób pacjenta, aby rozumieli, że zmiany nastroju i osobowości w przebiegu tej choroby mają podłoże organiczne.

Rokowania po przebytym leczeniu zespołu Cushinga

Rokowanie przy zespole Cushinga w dużej mierze zależy od zaawansowania choroby w momencie jej wykrycia i wdrożenia leczenia. Im wcześniej udaje się usunąć przyczynę zaburzeń, tym większa szansa na uniknięcie trwałych konsekwencji hiperkortyzolemii, takich jak poważne problemy kardiometaboliczne czy zaawansowana osteoporoza.

U osób z zaawansowaną chorobą, nawet po skutecznej korekcji przyczyny zespołu Cushinga, pewne negatywne skutki zdrowotne mogą mieć charakter nieodwracalny i wymagać długotrwałego bądź dożywotniego leczenia objawowego.

Kluczowe jest monitorowanie stanu pacjenta po zakończeniu leczenia przyczynowego – zarówno aktywny nadzór pod kątem potencjalnego nawrotu choroby w wypadku guzów, jak i częste kontrole wielospecjalistyczne ze względu na odległe powikłania w układzie kostno-stawowym, krążenia, a także psychicznym.

Podsumowanie: Zespół Cushinga jest poważnym, ale rzadkim schorzeniem

Zespół Cushinga to rzadkie, ale niezwykle istotne schorzenie endokrynologiczne, którego nie można lekceważyć i bagatelizować. Ma złożoną etiologię sięgającą zaburzeń neurohormonalnej regulacji wydzielania kortyzolu, a jego następstwa dla zdrowia bywają dramatyczne.

Prawidłowe rozpoznanie zespołu Cushinga i zlokalizowanie źródła nadprodukcji kortyzolu stanowi duże wyzwanie, zwłaszcza że objawy choroby potrafią rozwijać się podstępnie i naśladować szereg prozaicznych dolegliwości. Stąd kluczowe znaczenie zwracania uwagi na charakterystyczne oznaki choroby i kompleksowej diagnostyki hormonalnej oraz obrazowej.

Skuteczne wyleczenie zespołu Cushinga także nie należy do prostych – może wiązać się z rozległym leczeniem operacyjnym lub obciążającą farmakoterapią, a nawet mimo to niesie ze sobą ryzyko nawrotów. Stąd też zasadnicze znaczenie monitoringu po zakończeniu leczenia przyczynowego pod kątem zarówno wznowy procesu chorobowego, jak i identyfikacji oraz korekcji odległych konsekwencji przebytej hiperkortyzolemii.

Kompleksowość problematyki zespołu Cushinga, zarówno na płaszczyźnie klinicznej, jak i psychospołecznej, sprawia że leczenie tego schorzenia stanowi jedno z największych wyzwań współczesnej medycyny. Wymaga ścisłej, interdyscyplinarnej współpracy specjalistów wielu dziedzin i stale poszerzanej wiedzy

Jakie badania są przydatne w diagnozowaniu zespołu Cushinga, poza hormonalnymi i obrazowymi?

Oprócz standardowej diagnostyki hormonalnej i obrazowej, przydatne jest też wykonanie badań dotyczących zaawansowania powikłań choroby w organizmie pacjenta, gdyż ich obecność wskazuje na rozwiniętą fazę hiperkortyzolemii. Obejmują one m.in. densytometrię oceniającą zaawansowanie osteoporozy, ocenę parametrów gospodarki lipidowej i węglowodanowej, EKG, USG serca czy konsultację okulistyczną pod kątem jaskry – także mogącej towarzyszyć zespołowi Cushinga.

Jakimi lekami łagodzi się objawy zespołu Cushinga w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań do operacji?

Ze względu na ograniczone możliwości leczenia przyczynowego, stosuje się kortyzoloprotekcję farmakologiczną, np. inhibitory syntezy steroidów (ketokonazol), blokery receptorów glikokortykoidowych (mifepryston) czy środki hamujące niekorzystne działania kortyzolu w tkankach obwodowych (analogi somatostatyny). Oprócz tego, konieczne jest objawowe leczenie rozwiniętych powikłań – cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, zaburzeń lipidowych i psychicznych.

Kiedy zespół Cushinga można uznać za wyleczony?

Za wyleczenie zespołu Cushinga uważa się utrzymującą się przez ponad rok po skutecznym leczeniu przyczynowym (np. usunięciu guza) prawidłową funkcję osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, brak klinicznych i biochemicznych cech nadmiaru kortyzolu oraz poprawę w zakresie rozwiniętych wcześniej powikłań. Należy jednak nadal prowadzić monitorowanie stanu pacjenta, gdyż istnieje ryzyko wznowy choroby.

Czy po wyleczeniu z zespołu Cushinga odwracają się jej konsekwencje zdrowotne?

Niestety część negatywnych skutków przewlekłej hiperkortyzolemii, takich jak cukrzyca typu 2 czy osteoporoza i choroby układu sercowo-naczyniowego, pozostawia zmiany w organizmie, które mogą wymagać stałego leczenia i nadzoru specjalistycznego. Ze względu na ryzyko nawrotów zespołu Cushinga także po z pozoru skutecznym leczeniu, zaleca się dożywotnie monitorowanie.

Czy zespół Cushinga może pojawić się nagle, czy tylko rozwija się stopniowo?

Wyróżnia się ostrą i przewlekłą postać zespołu Cushinga. Ta pierwsza może być wywołana gwałtownym krwotokiem do guza przysadki i manifestuje się nagłym wystąpieniem pełnoobjawowej choroby w ciągu kilkunastu godzin lub dni. Dużo częstszy jest jednak podstępny, stopniowy rozwój objawów hiperkortyzolemii na przestrzeni miesięcy lub nawet lat, co opóźnia rozpoznanie.

Jaki jest związek miedzy alkoholizmem a zespołem Cushinga?

Nadużywanie alkoholu jest uznanym czynnikiem ryzyka rozwoju zespołu Cushinga w wyniku bezpośredniego działania etanolu i jego metabolitów na podwzgórze i przysadkę, indukując nadmierną sekrecję ACTH prowadzącą do rozwoju hiperkortyzolemii. Związek ten wskazuje na konieczność wykluczenia zespołu Cushinga u pacjentów z zespołem abstynencyjnym i innymi objawami przewlekłej intoksykacji alkoholowej.