Testosteron, choć powszechnie uznawany za hormon męski, odgrywa kluczową rolę również w fizjologii kobiecego organizmu. Androgeny są w rzeczywistości bardziej obfitymi steroidami u płci żeńskiej niż estrogeny, wpływając na szereg procesów fizjologicznych, w tym na funkcje seksualne i rozrodcze. Niedobór tego androgenu może prowadzić do osłabienia popędu seksualnego i innych zaburzeń sfery intymnej..
Artykuł przybliża temat roli androgenów u kobiet w procesach rozrodczych i nie związanych z reprodukcją. Omówione zostaną kontrowersje diagnostyczne związane z rozpoznawaniem niedoboru androgenów oraz możliwości terapeutycznego zastosowania testosteronu u płci żeńskiej. Poruszone będą również kwestie bezpieczeństwa terapii androgenowej.
Wytwarzanie androgenów u kobiet
Androgeny u kobiet są syntetyzowane w trzech głównych lokalizacjach – jajnikach, nadnerczach oraz w tkankach obwodowych. Jajniki odpowiadają za produkcję około 25% krążącego testosteronu oraz 50% konwersji obwodowej. Nadnercza wydzielają w podobnych proporcjach te dwa androgeny, a dodatkowo są źródłem niemal całego krążącego siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEA-S). Natomiast tkanka tłuszczowa, wątrobowa i skórna posiadają zdolność obwodowej konwersji DHEA i androstendionu do testosteronu i dihydrotestosteronu (DHT). Finalnie większość androgenów produkowanych u kobiet jest wytwarzana w tkankach obwodowych, które zawierają enzymy przekształcające DHEAS na DHEA
Mechanizm działania androgenów jest związany z ich wiązaniem do swoistego receptora androgenowego (AR) znajdującego się w cytoplazmie komórek docelowych. Kompleks hormon-receptor po translokacji do jądra komórkowego reguluje ekspresję genów zawierających odpowiednie sekwencje regulatorowe (elementy odpowiedzi na androgeny). W efekcie dochodzi do syntezy określonych białek efektorowych i zmiany metabolizmu komórek.
Androgen | Dzienne tempo produkcji | Stężenia w krążeniu | Źródło |
---|---|---|---|
DHEA-S | 3,5-20 mg | 3-12 μmol/L | 100% nadnercza |
DHEA | 6-8 mg | 0.2–0.9 mcg/dL 7-31 nmol/L | 50% nadnercza, 20% jajniki, 30% konwersja obwodowa DHEA-S |
Androstendion | 1,4-6,2 mg | 2-8 nmol/L | 50% nadnercza, 50% jajniki |
Testosteron | 0,1-0,4 mg | 20-60 ng/dL 0,6-2,5 nmol/L | 25% nadnercza, 25% jajniki, 50% konwersja obwodowa |
DHT | 4,3-12,5 mg | 0,1 nmol/L | 100% konwersja obwodowa z testosteronu |
Wpływ androgenów na funkcje seksualne u kobiet
Androgeny, takie jak testosteron, dihydrotestosteron (DHT), androstendion (A), dehydroepiandrosteron (DHEA) i siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEA-S), pełnią istotną funkcję w regulacji funkcji seksualnych u kobiet. Receptory androgenowe zlokalizowane są w różnych częściach mózgu, w tym w obszarze przedwzrokowym i podwzgórzu, które są zaangażowane w inicjowanie aktywności seksualnej i zachowań kopulacyjnych. Testosteron wpływa na ośrodkowy układ nerwowy zarówno bezpośrednio poprzez receptory androgenowe, jak i pośrednio po aromatyzacji do estrogenów.
Poza ośrodkowym działaniem, androgeny wywierają również efekt obwodowy na narządy płciowe. Receptory androgenowe zidentyfikowano w nabłonku sromu, błonie śluzowej pochwy, podśluzówce, zrębie, mięśniach gładkich i śródbłonku naczyniowym. Ich największą gęstość obserwuje się w podśluzówce pochwy. Chociaż dokładna funkcja tych receptorów nie jest w pełni poznana, sugeruje się, że mogą one uczestniczyć w relaksacji mięśni gładkich pochwy.
Estrogeny, progesteron i prolaktyna to inne hormony zaangażowane w regulację cyklu odpowiedzi seksualnej u kobiet. Progesteron i wysokie stężenia prolaktyny hamują libido, natomiast estrogeny są niezbędne dla utrzymania zdrowia układu moczowo-płciowego. Spadek poziomu estrogenów prowadzi do ścieńczenia nabłonka pochwy, atrofii mięśni gładkich, zmniejszenia wydzielania śluzu i zwiększonej podatności na infekcje.
Przeczytaj także:
Androgeny u kobiet są niezbędne dla płodności
Androgeny odgrywają istotną rolę już od wczesnych etapów rozwoju kobiecego układu rozrodczego. W życiu dorosłym prawidłowa równowaga androgenów jest niezbędna dla optymalnego wzrostu i dojrzewania pęcherzyków jajnikowych. Zarówno zbyt niskie, jak i nadmierne stężenia androgenów (jak w zespole policystycznych jajników – PCOS) prowadzą do zaburzeń folikulogenezy. W badaniach klinicznych nad zastosowaniem androgenów jako adjuwantów w procedurach wspomaganego rozrodu (ang. assisted reproductive technology, ART) wykazano, że suplementacja DHEA lub przezskórnego testosteronu poprawia liczbę dojrzałych oocytów, jakość zarodków oraz odsetek ciąż klinicznych.
Rola androgenów w utrzymaniu zdrowia organizmu kobiety
Ekspresja receptorów androgenowych nie ogranicza się jedynie do tkanek związanych z rozrodem, ale obejmuje także m.in. skórę, tkankę kostną, mięśniową, tłuszczową oraz ośrodkowy układ nerwowy, w tym mózg. Sugeruje to potencjalny udział androgenów w regulacji składu ciała, metabolizmu energetycznego, a także wyższych funkcji mózgowych jak nastrój, funkcje poznawcze czy pamięć. Mimo biologicznego uzasadnienia, dowody kliniczne w tym zakresie nie są jednak jednoznaczne.
Beztłuszczowa masa ciała
Wykazano, że u kobiet po menopauzie (w wieku 67-94 lat) stężenia endogennego testosteronu dodatnio korelują z beztłuszczową masą ciała (głównie masą mięśniową) oraz ujemnie ze wskaźnikiem masy ciała i zawartością tkanki tłuszczowej. Sugeruje to anaboliczny efekt androgenów na mięśnie szkieletowe i działanie zmniejszające adipogenezę.
Gęstość mineralna kości
Dowody potwierdzające wpływ androgenów na gęstość mineralną kości nie są jednoznaczne. Zauważono tendencję do dodatniej korelacji między endogennym testosteronem a gęstością kości, szczególnie w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i biodra, jednak zależność ta może po części wynikać z miejscowej konwersji do estrogenów. Nie mniej jednak w obserwacyjnym badaniu Women’s Health Initiative wyższe stężenia endogennego biodostępnego testosteronu były związane z mniejszą liczbą wystąpień złamań biodra niezależnie od stężeń estradiolu i SHBG. Dane dotyczące wpływu egzogennego testosteronu na kości u kobiet są jednak na obecną chwilę dość ograniczone.
Lepszy nastrój
Wstępne badania sugerują również potencjalny neuroprotekcyjny i psychomodulujący wpływ androgenów u kobiet. W małych próbach klinicznych stwierdzono korzystny efekt terapii testosteronem na nastrój i zaangażowanie w aktywności dnia codziennego u kobiet z hipopituitaryzmem. oraz jego działanie wspomagające w leczeniu depresji lekoopornej. Nie ma jednak przekonujących dowodów na działanie prokognitywne androgenów w populacji ogólnej kobiet.
Niewątpliwie potrzeba dalszych dobrze zaprojektowanych badań w celu jednoznacznej oceny pozareprodukcyjnych funkcji androgenów u kobiet i ustalenia, czy mają one przełożenie na potencjalne nowe wskazania do stosowania terapii testosteronem.
Objawy niedoboru androgenów u kobiet – jak je rozpoznać?
Za główne objawy zespołu niedoboru androgenów uważa się: obniżenie libido i pożądania seksualnego, przewlekłe zmęczenie, spadek masy kostnej i mięśniowej, pogorszenie nastroju i samopoczucia, przerzedzenie lub utrata owłosienia łonowego, oraz zaburzenia funkcji poznawczych. Żaden z tych symptomów nie jest jednak swoisty i może towarzyszyć wielu innym schorzeniom internistycznym, ginekologicznym czy psychogennym. Jednocześnie część kobiet z obiektywnymi cechami hipogonadyzmu lub po obustronnej adrenalektomii/ooforektomii nie odczuwa subiektywnie negatywnych dolegliwości związanych z niedoborem hormonów.
Rozpoznanie niedoboru androgenów u kobiet budzi wiele kontrowersji. Wynika to przede wszystkim z braku precyzyjnych kryteriów diagnostycznych opartych na objawach klinicznych i ustalonych zakresach referencyjnych dla stężeń poszczególnych androgenów we krwi.
Kolejną przeszkodą w prawidłowej diagnostyce jest niedoskonałość dostępnych metod laboratoryjnych służących do oznaczania stężeń androgenów. Powszechnie stosowane metody immunochemiczne są zoptymalizowane dla męskich zakresów stężeń i nie zapewniają wystarczającej czułości i powtarzalności w niższych zakresach stężeń typowych dla kobiet.
Przyczyny niedoboru androgenów u kobiet
Niedobór androgenów u kobiet może wynikać z różnych przyczyn, wśród których najważniejsze to proces starzenia, stan po owariektomii oraz stosowanie doustnej terapii estrogenowej. Inne potencjalne czynniki prowadzące do obniżenia poziomu androgenów przedstawiono poniżej:
- Proces starzenia
- Przedwczesna niewydolność jajników
- Jatrogenna menopauza:
- po chemioterapii
- po obustronnej owariektomii
- po obustronnej owariektomii
- Stany powodujące wzrost SHBG:
- wiek
- ciąża
- doustna terapia estrogenowa
- leki przeciwpadaczkowe
- jadłowstręt psychiczny
- marskość wątroby
- nadczynność tarczycy
- Leczenie glikokortykosteroidami
- Niedoczynność przysadki
- Choroba Addisona
- Hiperprolaktynemia
Proces starzenia ma największy wpływ na poziom androgenów u kobiet. Badania wykazały, że stężenie testosteronu u kobiet po 40. roku życia stanowi połowę wartości obserwowanych u 20-latek. W dużym badaniu obejmującym ponad 3000 kobiet stwierdzono 26% spadek średniego poziomu testosteronu między 42. a 50. rokiem życia, przy czym większość tej redukcji miała miejsce we wczesnych latach 40.
Obustronna owariektomia prowadzi nie tylko do nagłego spadku stężenia estrogenów u kobiet przed menopauzą, ale także do znacznego obniżenia poziomu testosteronu. Wykazano, że stężenie testosteronu zmniejsza się o 50% lub więcej zarówno u pacjentek przed, jak i po menopauzie poddanych obustronnej owariektomii. Kobiety po chirurgicznej menopauzie mają o 40-50% niższy poziom biodostępnego testosteronu w porównaniu do kobiet po naturalnej menopauzie z zachowanymi jajnikami.
Doustna terapia estrogenowa również istotnie wpływa na stężenie wolnych androgenów. Estrogeny przyjmowane doustnie zwiększają produkcję SHBG w wątrobie, co prowadzi do wzrostu frakcji testosteronu związanej z tym białkiem i w konsekwencji do obniżenia poziomu wolnego, biologicznie aktywnego hormonu. Dawka zaledwie 0,15 mg skoniugowanych estrogenów końskich dziennie jest wystarczająca do podniesienia stężenia SHBG. Z kolei przezskórna terapia estrogenowa nie wywiera takiego efektu ze względu na ominięcie efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.
Terapia testosteronem w leczeniu zaburzeń seksualnych u kobiet
Opublikowany w 2019 roku konsensus International Menopause Society stwierdza, że terapia testosteronem może być rozważona u kobiet po menopauzie z rozpoznaniem zaburzeń pożądania seksualnego (HSDD), u których modyfikacja stylu życia i psychoterapia okazały się nieskuteczne.
Stanowisko to opiera się na wynikach metaanaliz, które wykazały znaczącą poprawę libido, pożądania i satysfakcji seksualnej u kobiet stosujących testosteron w postaci plastrów w porównaniu z placebo. Jedna z znich, obejmująca dane od 8480 uczestniczek, potwierdziła, że terapia testosteronem istotnie poprawia funkcje seksualne, w tym częstość satysfakcjonujących aktywności seksualnych, pożądanie, przyjemność, podniecenie, orgazm i samopoczucie, a także zmniejsza problemy i stres związany z seksem u kobiet po menopauzie.
W 4-letnim otwartym badaniu stanowiącym przedłużenie dwóch wcześniejszych prób klinicznych, obejmującym 967 kobiet po obustronnej ooforektomii, którym podawano testosteron przezskórnie (300 μg/dzień) wraz z terapią estrogenową, nie zaobserwowano w czasie zwiększonej częstości występowania lub nasilenia działań niepożądanych. Nie stwierdzono też istotnego wpływu na parametry metaboliczne, profil lipidowy czy markery stanu zapalnego.
Niemniej jednak, dane dotyczące ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i onkologicznych są ograniczone ze względu na stosunkowo krótki czas obserwacji (maksymalnie 24 miesiące). Dlatego terapia testosteronem powinna być zarezerwowana dla starannie dobranych pacjentek, najlepiej po konsultacji u seksuologa i wykluczeniu innych potencjalnie odwracalnych przyczyn dysfunkcji. Dawki dobiera się indywidualnie, monitorując efekty i tolerancję. Regularne kontrole lekarskie są konieczne dla oceny ewentualnych powikłań metabolicznych i onkologicznych
Bezpieczeństwo terapii testosteronem u kobiet
Obawy dotyczące potencjalnych działań niepożądanych terapii testosteronem u kobiet wynikają głównie z obserwacji efektów stosowania wysokich dawek androgenów u mężczyzn, nadużywania sterydów anabolicznych przez kobiety w celu poprawy wyników sportowych oraz wykorzystywania farmakologicznych dawek w leczeniu chorób, takich jak rak piersi. Działania niepożądane odnotowane w tych przypadkach obejmują: hirsutyzm, trądzik, obniżenie głosu, łysienie, uszkodzenie wątroby, policytemię, obturacyjny bezdech senny i przyrost masy ciała.
Związek między androgenami a ryzykiem tego nowotworu nie jest do końca jasny. Niektóre badania na zwierzętach sugerują, że testosteron może chronić przed pewnymi typami raka piersi, podczas gdy badania populacyjne wskazujące na związek między naturalnym poziomem testosteronu a zwiększonym ryzykiem raka piersi po menopauzie mają pewne ograniczenia. W jednym z kluczowych badań nie stwierdzono różnic w gęstości mammograficznej między kobietami otrzymującymi testosteron a grupą placebo, a długoterminowe obserwacje nie wykazały zwiększonej częstości raka piersi w porównaniu z populacją ogólną. Jednak dostępne badania nie trwały wystarczająco długo i nie obejmowały dość dużej liczby uczestniczek, aby definitywnie stwierdzić, czy terapia testosteronem rzeczywiście wpływa na ryzyko raka piersi.
Dane na temat ryzyka raka jajnika i endometrium są jeszcze bardziej ograniczone. Jedno z badań nie wykazało różnic w zmianach błony śluzowej macicy między kobietami stosującymi testosteron a grupą placebo, chociaż te otrzymujące wyższe dawki hormonu częściej zgłaszały krwawienia z dróg rodnych. Co ciekawe, biopsje sugerowały, że sam testosteron, podawany bez estrogenów, może prowadzić do zaniku błony śluzowej macicy.
Podsumowanie: Androgeny są kluczowe dla zdrowia kobiet
Podsumowując, testosteron jest istotnym androgenem również w organizmie kobiecym, wpływającym na szerokie spektrum procesów – od funkcji seksualnych i rozrodczych, po regulację składu ciała, metabolizmu i samopoczucia. Niedobór tego steroidu może manifestować się obniżeniem libido, przewlekłym znużeniem, zanikiem mięśni i kości czy pogorszeniem nastroju.
Przyczyny hipogonadyzmu u płci żeńskiej obejmują starzenie, chirurgiczną menopauzę, stosowanie doustnych estrogenów i inne stany zwiększające stężenie SHBG. Diagnostyka tego zaburzenia nastręcza trudności ze względu na brak precyzyjnych kryteriów i ograniczenia dostępnych metod laboratoryjnych.
Terapia testosteronem może być rozważona u starannie wybranych pacjentek z dysfunkcjami seksualnymi, u których inne interwencje okazały się nieskuteczne. Choć dotychczasowe dane nie wykazały zwiększonego ryzyka powikłań metabolicznych czy nowotworów, potrzeba dalszych długoterminowych badań dla pełnej oceny bezpieczeństwa tej formy leczenia. Stosowanie androgenów u kobiet wymaga indywidualizacji dawki, monitorowania efektów i regularnych kontroli lekarskich.
Źródła:
- Burger, H. G. (2002). Androgen production in women. Fertility and sterility, 77, 3-5.
- Davison, S. L., Bell, R., Donath, S., Montalto, J. G., & Davis, S. R. (2005). Androgen levels in adult females: changes with age, menopause, and oophorectomy. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(7), 3847-3853.
- Hodgson, T. K., & Braunstein, G. D. (2007). Physiological effects of androgens in women. Androgen Excess Disorders in Women: Polycystic Ovary Syndrome and Other Disorders, 49-62.
- Vendola, K. A., Zhou, J., Adesanya, O. O., Weil, S. J., & Bondy, C. A. (1998). Androgens stimulate early stages of follicular growth in the primate ovary. The Journal of clinical investigation, 101(12), 2622-2629.
- Zhang, Y., Zhang, C., Shu, J., Guo, J., Chang, H. M., Leung, P. C., … & Huang, H. (2020). Adjuvant treatment strategies in ovarian stimulation for poor responders undergoing IVF: a systematic review and network meta-analysis. Human reproduction update, 26(2), 247-263.
- Schroeder, J. P., & Packard, M. G. (2000). Role of dopamine receptor subtypes in the acquisition of a testosterone conditioned place preference in rats. Neuroscience letters, 282(1-2), 17-20.
- Mohandass, A., Krishnan, V., Gribkova, E. D., Asuthkar, S., Baskaran, P., Nersesyan, Y., … & Zakharian, E. (2020). TRPM8 as the rapid testosterone signaling receptor: Implications in the regulation of dimorphic sexual and social behaviors. The FASEB Journal, 34(8), 10887-10906.
- Davis, S. R., & Wahlin-Jacobsen, S. (2015). Testosterone in women—the clinical significance. The lancet Diabetes & endocrinology, 3(12), 980-992.
- Khosla, S., Riggs, B. L., Robb, R. A., Camp, J. J., Achenbach, S. J., Oberg, A. L., … & Melton III, L. J. (2005). Relationship of volumetric bone density and structural parameters at different skeletal sites to sex steroid levels in women. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(9), 5096-5103.
- Rariy, C. M., Ratcliffe, S. J., Weinstein, R., Bhasin, S., Blackman, M. R., Cauley, J. A., … & Cappola, A. R. (2011). Higher serum free testosterone concentration in older women is associated with greater bone mineral density, lean body mass, and total fat mass: the cardiovascular health study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 96(4), 989-996.
- Miller, K. K., Biller, B. M. K., Beauregard, C., Lipman, J. G., Jones, J., Schoenfeld, D., … & Klibanski, A. (2006). Effects of testosterone replacement in androgen-deficient women with hypopituitarism: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(5), 1683-1690.
- Miller, K. K., Perlis, R. H., Papakostas, G. I., Mischoulon, D., Iosifescu, D. V., Brick, D. J., & Fava, M. (2009). Low-dose transdermal testosterone augmentation therapy improves depression severity in women. CNS spectrums, 14(12), 688-694.
- Traish, A. M., Vignozzi, L., Simon, J. A., Goldstein, I., & Kim, N. N. (2018). Role of androgens in female genitourinary tissue structure and function: implications in the genitourinary syndrome of menopause. Sexual Medicine Reviews, 6(4), 558-571.
- Quirós, C., Patrascioiu, I., Mora, M., Aranda, G. B., Hanzu, F. A., Gómez-Gil, E., … & Halperin, I. (2015). Effect of cross-sex hormone treatment on cardiovascular risk factors in transsexual individuals. Experience in a specialized unit in Catalonia. Endocrinología y Nutrición, 62(5), 210-216.
- And, F. E., & Skinner, J. (1967). The measurement of sebum production in rats treated with testosterone and oestradiol. British Journal of Dermatology, 79(7), 386-392.
- Schlatterer, K., Von Werder, K., & Stalla, G. K. (1996). Multistep treatment concept of transsexual patients. Experimental and clinical endocrinology & diabetes, 104(06), 413-419.
- Allan, C. A., Forbes, E. A., Strauss, B. J. G., & McLachlan, R. I. (2008). Testosterone therapy increases sexual desire in ageing men with low–normal testosterone levels and symptoms of androgen deficiency. International journal of impotence research, 20(4), 396-401.
- Wierckx, K., Elaut, E., Declercq, E. V. E. L. Y. N. E., Heylens, G. U. N. T. E. R., De Cuypere, G. R. E. T. A., Taes, Y., … & T’Sjoen, G. (2013). Prevalence of cardiovascular disease and cancer during cross-sex hormone therapy in a large cohort of trans persons: a case–control study. European journal of endocrinology, 169(4), 471-478.
- Islam, R. M., Bell, R. J., Green, S., Page, M. J., & Davis, S. R. (2019). Safety and efficacy of testosterone for women: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trial data. The lancet Diabetes & endocrinology, 7(10), 754-766.
- Miyajima, T., Kim, Y. T., & Oda, H. (2012). A study of changes in bone metabolism in cases of gender identity disorder. Journal of bone and mineral metabolism, 30, 468-473.
- Wierckx, K., Elaut, E., Declercq, E. V. E. L. Y. N. E., Heylens, G. U. N. T. E. R., De Cuypere, G. R. E. T. A., Taes, Y., … & T’Sjoen, G. (2013). Prevalence of cardiovascular disease and cancer during cross-sex hormone therapy in a large cohort of trans persons: a case–control study. European journal of endocrinology, 169(4), 471-478.
- Witcomb, G. L., Bouman, W. P., Claes, L., Brewin, N., Crawford, J. R., & Arcelus, J. (2018). Levels of depression in transgender people and its predictors: Results of a large matched control study with transgender people accessing clinical services. Journal of affective disorders, 235, 308-315.
- Asscheman, H., Giltay, E. J., Megens, J. A., De Ronde, W., van Trotsenburg, M. A., & Gooren, L. J. (2011). A long-term follow-up study of mortality in transsexuals receiving treatment with cross-sex hormones. European journal of endocrinology, 164(4), 635-642.
- Dhejne, C., Lichtenstein, P., Boman, M., Johansson, A. L., Långström, N., & Landén, M. (2011). Long-term follow-up of transsexual persons undergoing sex reassignment surgery: cohort study in Sweden. PloS one, 6(2), e16885.
- Defreyne, J., Kreukels, B., t’Sjoen, G., Staphorsius, A., Den Heijer, M., Heylens, G., & Elaut, E. (2019). No correlation between serum testosterone levels and state-level anger intensity in transgender people: Results from the European Network for the Investigation of Gender Incongruence. Hormones and Behavior, 110, 29-39.
- Bolour, S., & Braunstein, G. (2005). Testosterone therapy in women: a review. International journal of impotence research, 17(5), 399-408.