Terapia testosteronem a płodność – alternatywy dla TRT

Terapia testosteronem jest powszechnie stosowanym leczeniem niedoboru tego hormonu u mężczyzn, przynoszącym ulgę w objawach hipogonadyzmu. Jednakże egzogenny testosteron może również niekorzystnie wpływać na płodność poprzez hamowanie spermatogenezy.

Ten artykuł omawia fizjologię osi podwzgórze-przysadka-gonady (HPG) i rolę testosteronu w regulacji płodności, przebieg spermatogenezy, wpływ niedoboru i suplementacji testosteronu na męski układ rozrodczy oraz alternatywne terapie pozwalające na leczenie hipogonadyzmu z zachowaniem płodności.

Oś podwzgórze-przysadka-gonady i jej wpływ na płodność

Prawidłowe funkcjonowanie męskiego układu rozrodczego zależy od precyzyjnej i skoordynowanej pracy osi przysadka-podwzgórze-gonady HPG. Podwzgórze rytmicznie uwalnia gonadoliberynę (GnRH), która dociera do przysadki i stymuluje pulsacyjne wydzielanie gonadotropin – hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH). Te z kolei działają na komórki Leydiga i Sertoliego w jądrach, regulując produkcję testosteronu i przebieg spermatogenezy.

Testosteron i estradiol, będący produktem jego konwersji, działają na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego, hamując aktywność GnRH, LH i FSH. Ten precyzyjny mechanizm kontrolny zapewnia utrzymanie odpowiedniego stężenia androgenów we krwi i płynie śródmiąższowym jąder, niezbędnego dla prawidłowego przebiegu spermatogenezy.

Spermatogeneza jest kluczowym procesem warunkującym płodność

Spermatogeneza to złożony proces powstawania plemników z komórek macierzystych, zachodzący w kanalikach nasiennych jąder. Można go podzielić na trzy główne etapy:

• Spermatocytogenezę – namnażanie i różnicowanie spermatogonii w spermatocyty pierwotne
• Mejozę – podział redukcyjny spermatocytów i powstanie haploidalnych spermatyd
• Spermiogenezę – przebudowę spermatyd w dojrzałe plemniki

Kluczową rolę w regulacji spermatogenezy odgrywają komórki Sertoliego, które pod wpływem FSH i testosteronu zapewniają strukturalne i odżywcze wsparcie dla rozwijających się komórek rozrodczych. Bariera krew-jądro, tworzona przez połączenia międzykomórkowe między sąsiadującymi komórkami Sertoliego, oddziela dwie przestrzenie:

• przedziałową – zawierającą spermatogonie
• nadjądrową – z bardziej zaawansowanymi stadiami gamet

Taka kompartmentalizacja kanalika nasiennego umożliwia precyzyjną kontrolę mikrośrodowiska, odmiennego dla poszczególnych etapów spermatogenezy. U człowieka pełny cykl powstawania plemnika trwa około 60-76 dni i zależy od skomplikowanej sieci czynników działających na poziomie endokrynnym, auto- i parakrynnym.

Prawidłowy przebieg spermatogenezy jest kluczowy dla zapewnienia płodności mężczyzny. Zaburzenia tego procesu mogą prowadzić do ilościowych i jakościowych defektów nasienia – oligozoospermii (zbyt mała liczba plemników), azoospermii (brak plemników) czy teratozoospermii (nieprawidłowa budowa plemników). Najczęstszą przyczyną zaburzeń spermatogenezy jest niedobór androgenów, spowodowany patologiami na poziomie podwzgórza, przysadki lub jąder.

Niedobór testosteronu a męska niepłodność

Hipogonadyzm męski, czyli niedobór testosteronu, jest jedną z głównych endokrynopatii prowadzących do niepłodności. American Society for Reproductive Medicine zaleca, by diagnostyka hormonalna niepłodnego mężczyzny obejmowała oznaczenie stężenia testosteronu i FSH w godzinach porannych, szczególnie gdy towarzyszą temu co najmniej jeden nieprawidłowy parametr nasienia, zaburzenie seksualne lub inny objaw mogący sugerować zaburzenia endokrynologiczne.

W zależności od lokalizacji defektu, hipogonadyzm dzielimy na:

• Hipogonadotropowy (wtórny, centralny) – wynikający z zaburzeń na poziomie podwzgórza lub przysadki. Charakteryzuje się niskim stężeniem testosteronu przy niskich lub prawidłowych poziomach LH i FSH. Przyczynami mogą być wrodzone lub nabyte defekty syntezy/wydzielania GnRH (zespół Kallmanna, guzy okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, urazy, zaburzenia żywieniowe, hiperprolaktynemia).
• Hipergonadotropowy (pierwotny) – spowodowany uszkodzeniem jąder, najczęściej w przebiegu genetycznych (zespół Klinefeltera), autoimmunologicznych, jatrogennych (leki, chemioterapia, radioterapia), zapalnych i pourazowych uszkodzeń gonad. Cechuje go niski testosteron przy wysokich poziomach LH i FSH, co jest wyrazem kompensacyjnej nadczynności przysadki.

Niedobór testosteronu, niezależnie od etiologii, wiąże się z upośledzeniem spermatogenezy i obniżeniem płodności. W ciężkim hipogonadyzmie hipogonadotropowym obserwuje się azoospermię lub ciężką oligozoospermię. W postaciach o umiarkowanym nasileniu i w hipogonadyzmie pierwotnym zaburzenia ilościowe i jakościowe nasienia mogą być mniej nasilone, ale i tak istotnie upośledzają płodność.

Diagnostyka różnicowa przyczyn hipogonadyzmu wymaga szeregu badań hormonalnych (testosteron, LH, FSH, prolaktyna), obrazowych (MRI przysadki) i genetycznych (kariotyp). Ustalenie etiologii niedoboru testosteronu ma kluczowe znaczenie dla wyboru optymalnej terapii, uwzględniającej także kwestię płodności pacjenta.

Terapia testosteronem zatrzymuje spermatogenezę

Terapia testosteronem jest podstawową metodą leczenia objawowego hipogonadyzmu męskiego. Niestety, podawanie egzogennych androgenów, choć skutecznie niweluje objawy niedoboru testosteronu, ma silny hamujący wpływ na spermatogenezę. Wynika to z supresyjnego działania na oś HPG poprzez ujemne sprzężenie zwrotne. Wysokie stężenia krążącego testosteronu hamują wydzielanie GnRH, LH i FSH, prowadząc do „wyłączenia” endogennej produkcji androgenów i atrofii nabłonka plemnikotwórczego.

Wpływ egzogennego testosteronu na spermatogenezę został dobrze udokumentowany w badaniach nad męską antykoncepcją hormonalną. W metaanalizie 30 badań klinicznych obejmujących 1549 zdrowych mężczyzn (wiek 18-51) przyjmujących domięśniowe iniekcje testosteronu przez 16-78 tygodni, azoospermia praktycznie u wszystkich uczestników. Po odstawieniu leczenia spermatogeneza powracała do normy u:

• 67% mężczyzn po 6 miesiącach
• 90% po 12 miesiącach
• 96% po 16 miesiącach
• 100% po 24 miesiącach

Badania te obejmowały mężczyzn z wyjściowo prawidłowymi parametrami nasienia i normalnym poziomem testosteronu. Jednak zebrane dane sugerują, że u mężczyzn planujących ojcostwo należałoby unikać leczenia egzogennymi androgenami. W tej grupie pacjentów warto rozważyć alternatywne metody stymulacji endogennej produkcji testosteronu, lub ewentualnie uzupełnić monoterapię TRT o hCG (omówiono poniżej).

Alternatywy dla terapii testosteronem – tamoksifen, klomifen, hCG

Dla mężczyzn z hipogonadyzmem, którzy pragną zachować płodność, opracowano alternatywne protokoły lecznicze pobudzające wytwarzanie endogennego testosteronu bez hamowania spermatogenezy. Najważniejsze z nich to:

Gonadotropina kosmówkowa (hCG)

Ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG) wykazuje aktywność analogiczną do LH i skutecznie stymuluje komórki Leydiga do produkcji testosteronu. Ze względu na podobieństwo strukturalne do LH, hCG łączy się z tym samym receptorem błonowym, aktywując szlaki syntezy androgenów. W odróżnieniu od egzogennego testosteronu, hCG w rozsądnych dawkach zazwyczaj nie hamuje osi podwzgórzowo-przysadkowej, dzięki czemu nie upośledza spermatogenezy. Lek podawany jest w iniekcjach podskórnych lub domięśniowych 2-3 razy w tygodniu. Badania wskazują, że monoterapia hCG skutecznie normalizuje poziom testosteronu i usuwa objawy hipogonadyzmu u starszych mężczyzn z niedoborem androgenów.

Co ciekawe, hCG może też wspomagać spermatogenezę u mężczyzn otrzymujących egzogenną testosteronową terapię zastępczą (TRT). Badania Coviello i wsp. wykazały, że dodanie do TRT niskiej dawki hCG (250-500 IU co 2 dni) pozwala utrzymać wewnątrzjądrowe stężenie testosteronu i prawidłowe parametry nasienia, w odróżnieniu do monoterapii testosteronem.

Leczenie hCG jest zatwierdzone przez FDA do leczenia hipogonadyzmu hipogonadotropowego i zwykle dobrze tolerowane. Rzadkich skutki uboczne stosowania hCG wynikają z potencjalnych fluktuacji estradiolu i są to m.in.: ból głowy, drażliwość, obrzęki, ginekomastia, bezsenność.

Pulsacyjna terapia GnRH

Pulsacyjna infuzja natywnego GnRH za pomocą pompy infuzyjnej stanowi kolejną metodę indukcji spermatogenezy u pacjentów z hipogonadyzmem pochodzenia podwzgórzowego, u których przysadka funkcjonuje prawidłowo. Ten sposób leczenia naśladuje fizjologiczny, pulsacyjny tryb wydzielania gonadoliberyny (w przeciwieństwie do ciągłej infuzji prowadzącej do desensytyzacji receptorów i zahamowania syntezy gonadotropin).

Terapia egzogenną gonadoliberyną wymaga implantacji pompy infuzyjnej, która podaje GnRH podskórnie w 90-minutowych pulsach. Skuteczność pulsacyjnego GnRH oceniano na zbliżoną do terapii gonadotropinami (ok. 80% mężczyzn uzyskiwało prawidłową spermatogenezę).

Choć pulsacyjne podawanie GnRH stanowi alternatywę dla gonadotropin w wybranych przypadkach hipogonadyzmu centralnego, to jego praktyczne zastosowanie jest bardzo ograniczone. Jednak ze względu na wysokie koszty, konieczność specjalistycznego sprzętu i doświadczenia personelu medycznego, nie jest obecnie rutynowo stosowana.

Selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM)

Leki z grupy SERM, takie jak klomifen czy tamoksifen, działają jako antagoniści receptorów estrogenowych w podwzgórzu i przysadce. Blokując ujemne sprzężenie zwrotne estradiolu, nasilają wydzielanie GnRH i gonadotropin, co z kolei stymuluje produkcję testosteronu i nasila spermatogenezę.

Selektywne inhibitory receptora estrogenowego znajdują zastosowanie w leczeniu raka piersi u kobiet oraz niektórych zaburzeń płodności i nie są oficjalnie zarejestrowane w leczeniu niedoboru testosteronu u mężczyzn. Jednakże skuteczność SERM w leczeniu hipogonadyzmu potwierdziły badania kliniczne. Terapia klomifenem w kilku raportach skutkowała wzrostem stężenia testosteronu porównywalnym z efektami żelu testosteronowego, nie powodując supresji spermatogenezy. Stwierdzono natomiast stabilizację lub poprawę parametrów nasienia. Dodatkową zaletą klomifenu są niższe koszty terapii i wygodna doustna forma podania.

Dostępne badania nad skutecznością SERM-ów wskazują również na poprawę niektórych domen kwestionariusza oceniającego objawy hipogonadyzmu (ADAM). Badanie na 86 mężczyznach z hipogonadyzmem wykazało znaczącą poprawę w 5 z 10 pytań kwestionariusza ADAM (w tym poprawę libido, radości życia, poziomu energii i nastroju) podczas średniego okresu leczenia cytrynianem klomifenu wynoszącego 19 miesięcy. Jednak u 10% pacjentów leczonych cytrynianem klomifenu objawy seksualne się nie poprawiły. Kilka innych badań zgłosiło znaczący wzrost poziomu testosteronu u hipogonadalnych mężczyzn z ustabilizowanym jego stężeniem osiągniętym 4 tygodnie po rozpoczęciu terapii cytrynianem klomifenu

Działania niepożądane SERM są na ogół łagodne (uderzenia gorąca, bóle głowy), jednak w przypadku klomifenu mogą się pojawić zaburzenia widzenia, które zazwyczaj przechodzą po odstawieniu leku. Leki te powinny być stosowane pod kontrolą endokrynologa, z monitorowaniem poziomu testosteronu i LH. Przy braku efektu terapeutycznego mimo wysokiego LH należy rozważyć pierwotną niewydolność jąder i zmienić leczenie.

Inhibitory aromatazy

Inhibitory aromatazy (AI), np. anastrozol czy letrozol, hamują konwersję androgenów do estrogenów. W rezultacie dochodzi do zmniejszenia ujemnego sprzężenia zwrotnego na poziomie podwzgórza i przysadki, wzrostu sekrecji LH i pobudzenia produkcji testosteronu. AI mogą mieć zastosowanie głównie u otyłych mężczyzn z czynnościowym hipogonadyzmem, u których tkanka tłuszczowa jest źródłem nadmiernej aromatyzacji testosteronu do estradiolu, choć inhibitory aromatazy, podobnie jak SERM-y, nie są zarejestrowane do leczenia hipogonadyzmu.

Terapia AI poprawia stosunek testosteronu do estradiolu (T/E), zwiększa stężenie testosteronu i gonadotropin oraz korzystnie wpływa na parametry nasienia. Może być rozważana zwłaszcza u niepłodnych mężczyzn z hipogonadyzmem, obniżonym wskaźnikiem T/E (<10:1).

Dostępne badania wskazują, że efekt inhibitorów aromatazy na wzrost testosteronu jest zazwyczaj słabszy niż dla SERMs i rzadziej przekłada się na poprawę objawów klinicznych, takich jak libido czy funkcje seksualne. W jednym z badań porównawczych u mężczyzn z hipogonadyzmem stężenie testosteronu pod wpływem klomifenu (25 mg/d) wzrosło istotnie bardziej niż w grupie otrzymującej anastrozol (1 mg/d).

Leczenie AI jest zwykle dobrze tolerowane, z niewielkimi objawami ubocznymi (nudności, bóle głowy i stawów). Wiąże się jednak z ryzykiem osteoporozy, dlatego nie powinno być stosowane przewlekle, a tylko do czasu normalizacji wskaźnika T/E i funkcji rozrodczych i jedynie w specyficznych przypadkach pod kontrolą lekarza.

Leczenie niedoboru testosteronu u poszczególnych grup mężczyzn

Starzejący się mężczyźni

Starzenie wiąże się z postępującym obniżeniem wydolności jąder i/lub przysadki mózgowej, prowadząc do rozwoju hipogonadyzmu związanego z wiekiem (LOH – late onset hypogonadism). Terapia testosteronem u starszych panów przynosi istotną poprawę w zakresie funkcji seksualnych, gęstości mineralnej kości, masy mięśniowej i nastroju. Jednak przed włączeniem leczenia zawsze należy przeprowadzić z pacjentem rozmowę na temat jego planów prokreacyjnych. Dla wielu mężczyzn po 50-60 roku życia kwestia płodności schodzi na dalszy plan, ale są i tacy, którzy chcą zachować możliwość spłodzenia potomstwa. W tej grupie szczególnie należy rozważyć dodatkowe przyjmowanie hCG do standardowego leczenia testosteronem lub alternatywne terapie stymulujące endogenną produkcję androgenów.

Nadużywający steroidów anaboliczno-androgennych (SAA)

Stosowanie wysokich dawek egzogennych steroidów anaboliczno-androgennych w celach pozamedycznych (głównie wśród sportowców) wiąże się z głęboką supresją osi HPG i rozwojem jatrogennego hipogonadyzmu hipogonadotropowego. U większości mężczyzn zażywających steroidy dochodzi do azoospermii, która utrzymuje się miesiącami a nawet latami po odstawieniu SAA. W tej grupie pacjentów obserwuje się przedwczesne starzenie układu rozrodczego, a szanse na odzyskanie płodności maleją wraz z wiekiem mężczyzny, czasem trwania i dawką stosowanych steroidów.

Terapia pacjentów z hipogonadyzmem wynikającym z przyjmowania sterydów anabolicznych wymaga większej ilości badań. Jednakże tzw. „odblok po cyklu” (post cycle therapy) zazwyczaj obejmuje odstawienie SAA, włączenie hCG w celu stymulacji produkcji testosteronu i spermatogenezy oraz równoczesnego dodania leków z grupy SERM, takich jak tarmoksifen i klomifen. U mężczyzn, którzy przyjmowali duże ilości steroidów (zwłaszcza z grupy 19-nor) przez długie lata może dojść do trwałej azospermii, dlatego w celu próby prokreacji pozostaje jedynie zabieg TESE (ekstrakcja plemników z jądra) i zapłodnienie pozaustrojowe).

Pacjenci z zespołem Klinefeltera

Zespół Klinefeltera (47,XXY) jest najczęstszą genetyczną przyczyną hipogonadyzmu pierwotnego i niepłodności dotykająca 1 na 500 mężczyzn. Charakteryzuje się małymi, stwardniałymi jądrami, azoospermią i podwyższonym poziomem gonadotropin. Jednak u ponad połowy pacjentów z KS udaje się znaleźć plemniki w bioptatach jąder.

Optymalizacja terapii hormonalnej przed zabiegiem TESE zwiększa szanse na pozyskanie plemników. Mimo, że obecnie nie ma preferowanego schematu leczenia, to dane kliniczne wykazują, że optymalne rezultaty uzyskuje się, stosując leczenie skojarzone hCG, SERM lub/ i inhibitorami aromatazy w celu uzyskania stężenia testosteronu >300 ng/dl i wskaźnika T/E >10. W badaniach takie postępowanie pozwoliło uzyskać plemniki u około 65% pacjentów z zespołem Klinefeltera z korzystnymi wskaźnikami ciąży na poziomie 40%.

Podsumowanie: Alternatywne metody leczenia niedoboru testosteronu

Związki między terapią testosteronem a męską płodnością są złożone i wieloaspektowe. Z jednej strony niedobór androgenów jest istotną przyczyną zaburzeń spermatogenezy i niepłodności, z drugiej – leczenie substytucyjne egzogennym testosteronem hamuje oś podwzgórze-przysadka-gonady i upośledza spermatogenezę. Dlatego u mężczyzn z hipogonadyzmem, planujących ojcostwo warto wziąć pod uwagę wszystkie „za i przeciw”, a następnie wraz z lekarzem rozważyć terapię testosteronem wraz z gonadotropiną kosmówkową lub omówić alternatywne metody stymulacji endogennej produkcji testosteronu.

Głęboka znajomość fizjologii układu rozrodczego, umiejętność diagnostyki różnicowej przyczyn hipogonadyzmu oraz znajomość dostępnych opcji terapeutycznych pozwalają na optymalizację leczenia, z uwzględnieniem kwestii płodności pacjenta. Dzięki zastosowaniu analogów LH (hCG), modulatorów receptorów estrogenowych czy inhibitorów aromatazy możliwe jest zniesienie objawów niedoboru androgenów bez upośledzenia spermatogenezy. To szansa na ojcostwo dla wielu mężczyzn, którzy jeszcze niedawno skazani byli na dożywotnią niepłodność.