Receptor androgenowy (AR) jest czynnikiem transkrypcyjnym aktywowanym przez ligand, który należy do nadrodziny receptorów jądrowych. AR odgrywa kluczową rolę w rozwoju męskich cech płciowych, spermatogenezie i regulacji gonadotropin. Mutacje w genie AR mogą prowadzić do zaburzeń płodności u mężczyzn, oporności na androgeny lub całkowitej niewrażliwości na androgeny.
Struktura: AR, podobnie jak inne receptory steroidowe, ma trzy domeny funkcjonalne:
Domena wiążąca DNA (DBD)
- DBD AR wiąże się z określonymi sekwencjami DNA zwanymi elementami odpowiedzi na androgeny (ARE).
- Wiązanie AR z ARE jest niezbędne do regulacji transkrypcji genów zależnych od androgenów.
Domena wiążąca ligand (LBD)
- LBD AR wiąże androgeny, takie jak testosteron i dihydrotestosteron.
- Wiązanie ligandów indukuje zmiany konformacyjne w AR, umożliwiając rekrutację koregulatorów.
Domena N-końcowa (NTD)
- NTD AR jest głównym regionem efektorowym i jest w dużej mierze odpowiedzialny za transkrypcję.
- W przeciwieństwie do innych receptorów steroidowych, usunięcie LBD z AR nie osłabia jego aktywności.
- NTD oddziałuje z koregulatorami, które wzmacniają sygnał transkrypcyjny.
Funkcja: AR działa jako czynnik transkrypcyjny, regulując ekspresję genów docelowych w odpowiedzi na wiązanie androgenów. Ten proces obejmuje:
- Wiązanie ligandów z LBD.
- Dimeryzację AR.
- Translokację do jądra.
- Wiązanie z ARE w DNA.
- Rekrutacja koregulatorów.
- Inicjacja transkrypcji genów docelowych.
Korekulatory: Aktywność transkrypcyjna AR jest modulowana przez koregulatory, które mogą działać jako koaktywatory lub korepresory.
- Koaktywatory: Wzmacniają transkrypcję genów zależnych od AR. Przykłady obejmują rodzinę SRC i CBP.
- Korepresory: Hamują transkrypcję genów zależnych od AR. Przykłady obejmują cyklinę D1 i kalretikulinę.
Mutacje i choroby: Mutacje w genie AR są związane z różnymi chorobami, w tym:
- Niewrażliwość na androgeny.
- Rak prostaty.
- Zanik mięśni rdzeniowo-opuszkowy sprzężony z chromosomem X.
Badania nad AR i jego koregulatorami mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia fizjologii androgenów i opracowywania nowych metod leczenia chorób zależnych od androgenów.
Referencje:
- Gelmann, E. P. (2002). Molecular biology of the androgen receptor. Journal of clinical oncology, 20(13), 3001-3015.
- Heinlein, C. A., & Chang, C. (2002). Androgen receptor (AR) coregulators: an overview. Endocrine reviews, 23(2), 175-200.
